มะเร็งเต้านม

มะเร็งเต้านม

บทบาทของเคมีบำบัดและฮอร์โมน

ผศ. นพ. ประยุทธ์ โรจน์พรประดิษฐ์

สาขารังสีรักษา ภาควิชารังสีวิทยา

คณะแพทยศาสตร์ จุฬาลงกรณ์มหาวิทยาลัย

เคมีบำบัดและฮอร์โมนมีบทบาทอย่างมากในการรักษามะเร็งเต้านม ทั้งเพื่อมุ่งหวังให้หายขาด รักษาเสริม หรือรักษาเพื่อบรรเทาอาการ ในรอบ 10 ปีที่ผ่านมานี้ ได้มีการนำเอายาตัวใหม่ ๆ เหล่านี้มาใช้ทางคลินิค และได้ผลเป็นที่น่าพอใจ

บทบาทของเคมีบำบัดและฮอร์โมนในการรักษามะเร็งเต้านมพอจำแนกได้ดังนี้

1. การรักษาเสริม (Adjuvant chemotherapy) หมายความว่า ผู้ป่วยได้รับการรักษาเสริมต่อจากการรักษาหลัก (Definite treatment)

การรักษาในผู้ป่วยที่โรคแพร่กระจายแล้ว (Chemotherapy for metastatic disease)
การรักษานำ (Induction / Preoperative / Neoadjuvant / Primary Chemotherapy) หมายถึง

การรักษานำด้วยเคมีบำบัดก่อนการรักษาหลัก เพื่อประโยชน์ดังต่อไปนี้

3.1 ในผู้ป่วยซึ่งมะเร็งเป็นมากเฉพาะที่ (Locally advanced) หรือมะเร็งเป็นชนิด inflammatory

breast cancer และไม่ได้กระจายไปอวัยวะอื่น ๆ ทำให้ก้อนมะเร็งเล็กลง ทำให้ผ่าตัดได้

3.2 ในผู้ป่วยที่มะเร็งปฐมภูมิใหญ่เกินกว่าที่จะทำ conservation breast surgery จะทำให้

มะเร็งเล็กลง ทำ conservation surgery ได้

3.3 ในผู้ป่วยที่มะเร็งปฐมภูมิสามารถรับการรักษาด้วย conservation breast surgery ได้ แต่ให้เคมีบำบัดนำก่อน ทั้งนี้เพื่อทำให้ก้อนมะเร็งยุบลงมากขึ้น ผ่าตัดง่ายขึ้น cosmesis ดีขึ้น และที่สำคัญยังหวังว่าจะทำให้โอกาสการหายขาดสูงขึ้น หรืออย่างน้อยอัตราการหายจากโรคไม่ด้อยกว่าการให้เคมีบำบัดตามหลังการผ่าตัด (Adjuvant / Postoperative chemotherapy)

มะเร็งเต้านม

ผศ. นพ. ประยุทธ์ โรจน์พรประดิษฐ์

สาขารังสีรักษา ภาควิชารังสีวิทยา

คณะแพทยศาสตร์ จุฬาลงกรณ์มหาวิทยาลัย

การรักษาเสริมด้วยยา (Adjuvant Systemic Treatment)

ปัจจุบันเชื่อว่า ในขณะที่ผู้ป่วยมะเร็งเต้านมมาพบแพทย์ด้วยมะเร็งซึ่งจำกัดอยู่เฉพาะบริเวณ เต้านมนั้น ส่วนใหญ่ของผู้ป่วยมะเร็งได้กระจายเข้าสู่กระแสโลหิตแล้ว แต่อาจจะยังตรวจไม่ได้ (micrometastasis) หลักฐานที่สนับสนุนความเชื่อนี้พบได้ในรายงานต่าง ๆ โดยที่ผู้ป่วยกลุ่มนี้ ถึงแม้ได้รับการรักษาเสริมด้วยการฉายรังสีเพื่อควบคุมการกลับใหม่ของมะเร็งเฉพาะที่ ผู้ป่วยส่วนหนึ่งยังมีการกระจายไปยังอวัยวะอื่น ๆ^1,2 ดังนั้นการรักษามะเร็งเต้านมเพื่อให้หายขาดนั้น จำเป็นต้องควบคุมการกลับเป็นใหม่เฉพาะที่ และการกระจายไปอวัยวะอื่น ๆ

ในรอบ 40 ปี มานี้ ได้มีการศึกษาถึงการรักษาเสริมด้วยยา (เคมีบำบัดหรือฮอร์โมน) มากมาย³ พบว่า การรักษาเสริมนี้มีบทบาทแน่นอนและมีประโยชน์ในผู้ป่วยหลายกลุ่ม⁴ ประโยชน์ในที่นี้หมายถึงการเพิ่มระยะปลอดโรค (disease free survival) และการหายขาดของโรค (survival) กลุ่มของ Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group 1992 (EBCTCG) ได้วิเคราะห์โดยวิธี meta-analysis ของการรักษาเสริมในมะเร็งเต้านม จากรายงาน 133 randomized trials รวมจำนวนผู้ป่วยทั้งสิ้น 75000 คน พบว่า การรักษาเสริมนั้นสามารถลดการกลับเป็นใหม่ของโรคและการตายจากโรค (proportional reduction in the odds of relapse and death) ได้ 25% และประโยชน์ที่ได้จากการรักษาเสริมด้วยยานี้ ขึ้นกับอัตราเสี่ยงต่อการกลับเป็นใหม่ของโรค (absolute risk of recurrence) ของผู้ป่วยแต่ละกลุ่ม ผู้ป่วยในกลุ่มที่มีอัตราเสี่ยงสูงก็จะได้ประโยชน์มากกว่ากลุ่มที่มีอัตราเสี่ยงต่ำ

การประเมินอัตราเสี่ยง (Assessment of risk status)

เพื่อที่จะได้ประโยชน์อย่างเต็มที่ต่อการให้การรักษาเสริมในผู้ป่วยมะเร็งเต้านม หลังจากที่ได้รับการรักษาเฉพาะที่แล้ว จำเป็นต้องประเมินอัตราเสี่ยงของผู้ป่วยว่าจำเป็นต้องได้รับการรักษาเสริมหรือไม่ จำเป็นต้องเน้นไว้ว่าปัจจัยเสี่ยงของผู้ป่วยที่มีผลต่อการพยากรณ์ของโรคนั้นไม่จำเป็นเสมอไปที่จะบอกถึงการตอบสนองของโรคต่อยา (prediction of response) ปัจจัยเสี่ยงต่าง ๆ มีดังนี้

ต่อมน้ำเหลืองบริเวณรักแร้ (Axillary nodal status) เป็นปัจจัยที่บอกพยากรณ์โรคที่สำคัญที่สุด และจำนวนต่อมน้ำเหลืองที่ถูกลุกลามโดยมะเร็งนั้นขึ้นกับขนาดของมะเร็งปฐมภูมิด้วย⁵ ผู้ป่วยที่มีมะเร็งลุกลามไปต่อมน้ำเหลืองจะมีพยากรณ์โรคเลวกว่าผู้ป่วยที่โรคไม่ได้ลุกลามไปต่อมน้ำเหลือง ตารางต่อไปนี้แสดงระยะปลอดโรคในกลุ่มผู้ป่วยที่มีสถานะต่อมน้ำเหลืองต่าง ๆ ^{6, 7}

- 2 -

Lymph node

Status

Relapse-free survival (%)

5 Yr 10 Yr

L.N. negative

L.N. + without

Adjuvant treatment

1-3 nodes

10 or more

65 – 80 60

40 – 50 30

60 – 70 50

30 < 20

นอกจากนี้ในผู้ป่วยที่มะเร็งไม่ได้ลุกลามไปต่อมน้ำเหลืองนั้น ยังมีกลุ่มย่อยที่มีพยากรณ์โรคไม่ดีนัก จาก St. Gallen conference 1995⁸ ได้ แบ่งผู้ป่วยกลุ่มนี้ออกเป็น 3 กลุ่มย่อย ซึ่งมีอัตราเสี่ยงต่อการกลับเป็นใหม่ของโรคต่าง ๆ กัน โดยอาศัย ขนาดของมะเร็งปฐมภูมิ พยาธิสภาพ ER status และอายุ เป็นตัวแบ่ง ดังตารางที่ 1

ตารางที่ 1 Risk groups ในผู้ป่วย node-negative

Risk factors	Minimal/low risk (all of the specified factors)	“Good risk”	“High risk” (at least one of the specified factors)
Tumor size^a ER status^b Grade^b Age^c	< 1 cm Positive Grade 1 (uncertain significance for tumors < 1 cm) > 35 years	1-2 cm Positive Grade 1-2 -	> 2 cm Negative Grade 2-3 -

ER estrogen receptor

^{a It was generally agreed that pathological tumor size (of invasive component) was the most
important prognostic factor for defining additional risk of relapse.
^{b ER status and grade are expressions of the malignant tranformation of the tumor cell, and it is
difficult to precisely dichotomize these features to indicate a good versus bad prognosis.
^{c Patients who develop breast cancer at an early age are considered to be at high risk of relapse,
although an exacr age threshold for this increased risk has not been defined. While acknowl edging
this fact, the Panel did not accept age as a factor for influencing the choice of treatment
(chemotherapy or endocrine therapy).}}}

Classication of patients with node-negative disease into three risk groups, according to the consensus Panel recommendations made at the 1995 St. Gallen Conference (adapted from Goldhirsch et al. 1995)

- 3 -

พบว่าในกลุ่มที่เป็น high-risk และ good-risk ควรจะได้รับการรักษาเสริมด้วยยา ส่วนในกลุ่มที่เป็น low/minimal risk นั้น การรักษาเสริมด้วยยาอาจไม่จำเป็น

สภาวะประจำเดือน (Menopausal status) มะเร็งเต้านมในผู้ป่วยวัยก่อนหมดประจำเดือนนั้น (premenopause) มักจะรุนแรงกว่าในกลุ่มซึ่งหมดประจำเดือนแล้ว (postmenopause) ในผู้ป่วยที่ไม่แน่ใจ ในสภาวะประจำเดือนอาจใช้วิธีการตรวจ estrogen activity จาก vaginal cytology หรือหาระดับ follicle stimulating hormone (FSH) หรือ estradiol

Hormone receptor status ซึ่งได้แก่ estrogen receptor (ER) และ progesterone receptor (PR) โดยทั่วไปพบว่า⁹

Premenopause ER+ ประมาณ 60% ของผู้ป่วย

Postmenopause ER+ ประมาณ 80% ของผู้ป่วย

All patients PR+ ประมาณ 60% ของผู้ป่วย

ER+,PR+ ประมาณ 50% ของผู้ป่วย

ER-, PR- ประมาณ 20% ของผู้ป่วย

ในผู้ป่วยที่มี negative receptor จะมีพยากรณ์ของโรคและการตอบสนองต่อการรักษาด้วยฮอร์โมนเลวกว่าในกลุ่มที่มี positive receptor

ขนาดของมะเร็งปฐมภูมิ ผู้ป่วยที่มีขนาดมะเร็งปฐมภูมิเล็กกว่า 2 ซม. จะมีพยากรณ์โรคดีกว่าผู้ที่มีมะเร็งปฐมภูมิใหญ่

Oncogene expression มะเร็งที่มี expression ของ tumor suppressor gene เช่น p53 หรือ proto-oncogenes เช่น c-erb B2 และ bcl-2 มักมีพยากรณ์โรคที่เลวกว่า

แนวทางการรักษาเสริมด้วยยา (Treatment guidelines)

แนวทางการรักษาเสริมนั้น ได้แสดงไว้ในตารางที่ 2 และตาม Consensus Panel Recommendations, St. Gallen Cenferences 1992, 1995⁸

- 4 -

ตารางที่ 2 การรักษาเสริมในผู้ป่วย negative lymph node

Lymphnode negative patients
Minimal/low risk Size < 1 cm And R⁺ And Grade 1 And Age > 35 yrs. Including: Non-invasive DCIS Tumors < 1 cm detected By screening Mammography No routine Adjuvant therapy TAM	Good risk Size 1 - 2 cm R⁺ Grade 1 – 2 TAM In premenopausal R⁺ : Oophorectomy CTX GnRH analogue	High risk Size > 2 cm Or R^- Or Grade 2 – 3 Adjuvant therapy According to the Guidelines for N⁺ patients

Abbreviations:

N^- node-negative disease

N⁺ node-positive disease

R^- estrogen/progesterone receptor-negative

R⁺ estrogen/progesterone receptor-positive

DCIS ductal carcinoma in situ

CTX polychomotherapy

OA ovarian ablation

TAM tamoxifen; PBSC, peripheral blood stem cell support

ABMT autologous bone marrow transplantation

Italics indicate that the adjuvant treatment option thus marked is still investigational.

Guidelines for adjuvant therapy of node-negative operable breast cancer, according to the Consensus Panel recommendations drawn up at the 1992 and 1995 St. Gallen Conferences.

- 5 -

ตารางที่ 3 การรักษาเสริมในผู้ป่วย positive lymph node

Lymphonode positive patients

< 10 Nodes > 10 Nodes Elderly (> 70 years)

Premenopausal Postmenopausal

R⁺ R^- R⁺ R^- R⁺ R^-

CTX CTX TAM CTX Intensified TAM CTX

or OA TAM+CTX CTX + TAM CTX (if tolerated)

CTX+TAM then CTX + TAM

CTX+OA Consider¹ :

A+TAM TAM in R⁺

GnPH analogue High-dose CTX

+ PBSC or ABMT

Abbreviations:

N^- node-negative disease CTX polychomotherapy

N⁺ node-positive disease OA ovarian ablation

R^- estrogen/progesterone receptor-negative TAM tamoxifen

R⁺ estrogen/progesterone receptor-positive PBSC peripheral blood stem cell support

DCIS ductal carcinoma in situ ABMT autologous bone marrow transplantation

Italics indicate that the adjuvant treatment option thus marked is still investigational

Guidelines for adjuvant therapy of node-positive operable breast cancer, according to the Consensus Panel recommendations drawn up at the 1992 and 1995 St. Gallen Conferences.

การรักษาเสริมด้วยเคมีบำบัดและฮอร์โมนร่วมกัน

Premenopause, LN (+), Receptor (+) ผู้ป่วยที่ได้รับ tamoxifen 5 ปี หลังจากครบเคมีบำบัดเสริม สามารถลดอัตราการกลับเป็นใหม่ของโรคได้อย่างชัดเจนและ St.Gallen Consensus Panel ยอมรับเป็นวิธีการรักษามาตรฐานสำหรับผู้ป่วยกลุ่มนี้^{10, 11}

Postmenopause, LN (+), Receptor (+) โดยปกติแล้ว tamoxifen เป็นยาหลักในผู้ป่วยกลุ่มนี้แต่มีรายงานว่าการเพิ่มเคมีบำบัดในผู้ป่วยกลุ่มนี้สามารถควบคุมโรคได้ดีขึ้น^{12, 13, 14} และชัดเจนในผู้ที่หมดประจำเดือนที่มีอายุน้อย ต่อมน้ำเหลืองมาก และต้องใช้ร่วมกับเคมีบำบัดที่มี anthracyclines หรือ classical CMF¹⁵

- 6 -

LN (-), Receptor (+) จากรายงานของ NSABP B-20¹⁶ การให้ CMF หรือ MF ร่วมกับ tamoxifen สามารถเพิ่มระยะปลอดโรค อย่างไรก็ตามประโยชน์นี้จะชัดเจนในกลุ่มผู้ป่วยที่อายุน้อย และมะเร็งปฐมภูมิใหญ่

ควรจะให้เคมีบำบัด/ฮอร์โมน พร้อมกัน (concurrent) หรือตามกัน (sequential) ปัญหานี้ยังมีการศึกษาอยู่¹² แต่พบว่าที่ 4 ปีหลังเริ่มรักษาในผู้ป่วย postmenopause, LN (+), receptor (+) ไม่มีความแตกต่างระหว่างการรักษาด้วย CAF แล้วตามด้วย tamoxifen 5 ปี หรือ CAF พร้อม ๆ กับ tamoxifen แต่การให้การรักษาพร้อม ๆ กันนั้นมีอุบัติการของ thromboembolic events สูงกว่า

ตารางที่ 4 แสดงเคมีบำบัดที่ใช้บ่อยในการรักษาเสริม¹⁷

ตารางที่ 4 เคมีบำบัดที่ใช้ในการรักษาเสริม (Popular Chemotherapy Regimens Useful in the Adjuvant

Therapy of Breast Cancer

- 7 -

การรักษาเสริมด้วยฮอร์โมนมี 2 วิธีคือ

1. การตัดรังไข่ (Ovarian ablation) สามารถทำได้โดยวิธีการผ่าตัดหรือฉายรังสี ^{4, 18} พบว่าสามารถลด odds of recurrence และ death ได้ 26% และ 25% ตามลำดับ⁴ การให้เคมีบำบัดสามารถทำให้ผู้ป่วยหมดประจำเดือนได้และพบว่า ผู้ป่วยมีระยะปลอดโรคยาวขึ้น และเชื่อว่าผลที่ได้นี้ไม่ได้เกิดจากการกดการทำงานของรังไข่จากเคมีบำบัด¹⁹ ขณะนี้มีการศึกษาถึงการกดการทำงานของรังไข่ด้วยตัวยา LHRH analogues แต่ยังจะต้องรอผลการศึกษาจากการติดตามผู้ป่วยต่อไป¹⁰

2. Tamoxifen พบว่า การรักษาเสริมด้วย tamoxifen สามารถลด odds of recurrence และ death ได้ 25% และ 17% ตามลำดับ⁴ และได้ผลมากขึ้นในผู้ป่วยที่เป็น positive receptor ปัจจุบันมักให้ tamoxifen แก่ผู้ป่วยเป็นเวลา 5 ปี ขณะนี้ยังมีการศึกษาถึงยาตัวใหม่ และตัวอื่น ๆ ในการรักษาเสริม เช่น toremifene, progestins และ aromatase inhibitors เป็นต้น²⁰

อาการข้างเคียง อาการข้างเคียงจากการใช้ tamoxifen และเคมีบำบัดแสดงไว้ในตารางที่ 5²¹

ตารางที่ 5 อาการข้างเคียงของ tamoxifen และเคมีบำบัด (Some Toxicities of Adjuvant Systemic Therapy)

TAMOXIFEN CHEMOTHERAPY

Uncommon (< 10%) Very Common (> 25%)

Fatigue Alopecia*

Hot flashes Amenorrhea+

Nausea Hot flashes+

Rare (< 2%) Common (> 25%)

Anorexia Edema

Depression Leukopenia

Dermatitis Musculoskeletal pain

Edema Nausea++

Endometrial carcinoma Uncommon (> 10%)

Headache Cushingoid effects+++

Thrombocytopenia Leukopenic fever (presumed sepsis)

Thrombophlebitis Neuropathy#

Vaginal discharge, bleeding, pruritus Stomatitis

Weight gain Thrombocytopenia

Thrombophlebitis

Weight gain

* Particularly from doxorubicin

+ Premenopausal patients

++ Excellent amelioration with modern antiemetics

+++ Particularly from prednisone, now not commonly used.

# Particularly from vincristine, now not commonly used.

- 8 -

Reference

Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group. Effects of radiotherapy and surgery in early breast cancer: an overview of the randomized trials. N Engl J Med 1995; 333: 1444.

Fisher B, Redmond C, Poisson R, et al. Eight-year results of a randomized clinical trial comparing total mastectomy and lumpectomy with or without irradiation in the treatment of breast cancer. N Engl J Med 1989; 320: 822.

Bonadonna G, Valagussa P. Combined modality approach for high-risk breast cancer. The Milan Cancer Institute experience. Surg Clin North Am 1995; 4: 701-14.

Early Breast Cancer Trialist Cooaborative Group. Systemic treatment of early breast cancer by hormonal, cytotoxic, or immune therapy.Lancet 1992; 339: 1-15, 71-85.

Koscielny S et al. The natural history of human breast cancer. The relationship between involvement of axillary lymph nodes and the initiation of distant metastases. Br J Cancer 1989; 59: 775.

Yeh I et al. Pathological assessment and pathological prognostic factors in operable breast cancer. In: Fowble B et al. (eds) Breast cancer treatment. Mosby Year Book, St. Louis 1991.

Nemoto T et al. Management and survival of female breast cancer. Results of a national survey by the American College of Surgeous. Cancer 45: 2917-2924, 1980.

Goldhirsch A, Glick JH, Gelber RD, et al: Meeting highlights: International consensus panel on the treatment of primary breast cancer. J Natl Cancer Inst 90: 1601-1608, 1998.

Eschborn VB. Oncology in practice: Systemic treatment of breast cancer. Springer-Verlag, Heidelberg, 1996: 18.

Davidson N, O’Neill A, Vukov A, et al: Effect of chemohormonal therapy in premenopausal node (+), receptor (+) breast cancer: An Eastern Cooperative Oncology Group phase III Intergroup trial (E5188, INT-0101). Proc Am Soc Clin Oncol 18: 67a, 1999 (abstr 249)

Tormey DC, Gray R, Abeloff MD, et al: Adjuvant therapy with a doxorubicin regimen and long-term tamoxifen in premenopausal breast cancer patients: An Eastern Cooperative Oncology Group trial. J Clin Oncol 10: 1848-1856, 1992.

Albain K, Green S, Osborne K, et al: Tamoxifen (T) versus cyclophosphamide, adriamycin, and 5-FU plus either concurrent or sequential T in postmenopausal receptor (+), node (+) breast cancer: A Southwest Oncology Group phase II Intergroup trial (SWOG-8814, INT-0100). Proc Am Soc Clin Oncol 16: 128a, 1997 (abstr 450)

- 9 -

Fisher B, Redmond C, Legault-Poisson S, et al: Postoperative chemotherapy and tamoxifen compared with tamoxifen alone in the treatment of positive-node breast cancer patients aged 50 years and older with tumors responsive to tamoxifen: Results from the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project B-16. J Clin Oncol 8: 1005-1018, 1990.

International Breast Cancer Study Group: Effectiveness of adjuvant chemotherapy in combination with tamoxifen for node-positive postmenopausal breast cancer patients. J Clin Oncol 15: 1385-1394, 1997.

Goldhirsch A, Coates AS, Colleoni M, et al: Adjuvant chemoendocrine therapy in postmenopausal breast cancer: Cyclophosphamide, methotrexate, and fluorouracil dose and schedule may make a difference—International Breast Cancer Study Group. J clin Oncol 16: 1358-1362, 1998.

Fisher B, Dignam J, Wolmark N, et al: Tamoxifen and chemotherapy for lymph node-negative, estrogen receptor-positive breast cancer. J Natl Cancer Inst 89: 1673-1682, 1997.

Harris JR, Lippman ME, Morrow M, Hellman S. Disease of the Breast. Philadelphia, Lippincott-Raven 1996: 562.

Henderson IC. Adjuvant systemic therapy of early breast cancer. In: Harris JR, Hellman SA, et al eds. Breast diseases, ed 2. Philadelphia, JB Lippincott, 1991: 427.

Goldhirsch A, Gelber RD, Castiglione M, The magnitude of endocrine effects of adjuvant chemotherapy for premenopausal breast cancer patients. Ann Oncol 1990; 1: 183-188.

Goldhirsch A, Gelber RD, Endocrine therapies of breast cancer. Semin Oncol 1996; in press.

Devita VT, Hellman S, Rosenberg SA, eds. Cancer: Principles & Practice of Oncology. New York: Lippincott-Raven, 1997: 1594.

- 10 -

มะเร็งเต้านมเป็นมากเฉพาะที่ (Locally Advanced Breast Cancer, LABC)

นิยามของ LABC ค่อนข้างจะหลากหลายแล้วแต่ละสถาบัน แต่ในที่นี้จะหมายถึงโรคในระยะ (UICC) ที่ III และ IV (กระจายไปเฉพาะต่อมน้ำเหลืองไหปลาร้า) และยกเว้น inflammatory breast cancer ซึ่งจะกล่าวในบทต่อไป

เป็นที่ทราบกันดีแล้วว่าผู้ป่วย LABC ส่วนใหญ่มักมีมะเร็งกระจายเข้ากระแสเลือดแล้วตั้งแต่ก่อนรักษา โอกาสที่จะรักษาให้หายขาดนั้นอาจจะไม่มาก แต่โดยทั่วไปพบว่าผู้ป่วยกลุ่มนี้อยู่ได้นานพอสมควร ดังนั้นจุดมุ่งหมายของการรักษาผู้ป่วย LABC นอกจากจะหวังผลให้หายแล้ว ในกลุ่มที่ไม่มีโอกาสหายนั้นควรพยายามรักษาเพื่อให้มีระยะปลอดโรคนานที่สุด โดยเฉพาะการควบคุมโรคเฉพาะที่ (local control, LC) มีคุณภาพชีวิตดีที่สุด และมีภาวะแทรกซ้อนจากรักษาน้อยที่สุด

การรักษาด้วยรังสีอย่างเดียวในผู้ป่วยที่ผ่าตัดไม่ได้นั้น ได้ LC ประมาณ 30% ถึง 70% และ 5-YS 10%-30% ^{2, 3} การเพิ่ม LC นั้น จำเป็นต้องเพิ่มปริมาณรังสี ซึ่งทำให้เกิดภาวะแทรกซ้อนสูงขึ้น^{4, 5} ดังนั้นในผู้ป่วยที่ผ่าตัดได้ควรจะได้รับการผ่าตัดร่วมกับการฉายรังสี ซึ่งได้ LC 80%-90% ^{6, 7, 8, 9, 10, 11} และ 5-YS 33%-50% ^{6,7, 8, 9, 10, 11} อย่างไรก็ตามถึงแม้จะสามารถเพิ่ม LRC แต่ปัญหาในผู้ป่วยกลุ่มนี้คือ การกระจายไปเข้ากระแสเลือดไปยังอวัยวะอื่น ๆ (distant metastasis, DM) ดังนั้นจึงมีการนำเคมีบำบัดมารักษาร่วม โดยมักจะใช้เคมีบำบัดรักษานำ (induction chemotherapy) หรือรักษาเสริม (adjuvant chemotherapy) โดยทั่ว ๆ ไป เคมีบำบัดจะให้ objective response 70%-90% และมี clinical complete response 16%-50% ^{12, 13}

การใช้เคมีบำบัดรักษานำ (induction chemotherapy) เพื่อหวังผล :-

เพื่อให้การหายจากโรคสูงขึ้น
เพื่อเพิ่มการควบคุมโรคเฉพาะที่
เพื่อทำ breast-conserving surgery

Randomized trials ซึ่งใช้เคมีบำบัดในการรักษาร่วมแสดงไว้ในตารางที่ 1

- 11 -

ตารางที่ 1 การใช้เคมีบำบัดในการรักษาร่วม (Randomized Trials Using Chemotherapy in Locally

Advanced Breast Cancer)

Reference No. of Randomization 5-Year Disease-Free 5-Year Overall

Patients Survival (%) Survival (%)

(Median)

Schaake-Koning et al.¹⁴ 118 RT 14 months 37

RT CMF 26 months 37

AV/CMF RT AV/DMF/tamoxifen 20 months 37

Serrou et al.¹⁵ 80 Observation 40

RT ± M BCG 40

CFV 54

(Median)

Derman et al.¹⁶ 231 Observation 27 months

RT ± M CMF (dose level I) 53 months

CMF (dose level II) 56 months

Rubens et al.¹⁷ 363 RT 15 35

RT + endocrine therapy 18 33

RT + CMF 19 33

RT + endocrine therapy + CMF 32 54

(At 3 years) (At 3 years)

Klefstrom et al.¹⁸ 120 RT 38 57

M VAC ± levamisole 47 72

RT + VAC 87 90

(Median) (Median)

Caceres et al.¹⁹ 87 RT 11 months 20 months

RT + M 9 months 18 months

RT + CMF 15 months 25 months

Abbreviation: CMF, cyclophosphamide, methotrexate, 5-fluorouracil; AV, doxorubicin, vincristine; BCG, bacillues Calmette-Guerin; CFV, cyclophosphamide, 5-fluorouracil, vincristine; VAC, incristine, doxorubicin, cyclophosphamide; M. mastectomy; RT, radiation therapy

- 12 -

จากการศึกษาเหล่านี้รวมทั้งการศึกษาอื่น ๆ^{20, 21, 22, 23}สนับสนุนการผ่าตัดร่วมกับการฉายรังสีเพื่อเพิ่ม LC การใช้เคมีบำบัดร่วมถึงแม้จะไม่พบว่าจะเพิ่มการหายขาดจากโรคอย่างเด่นชัด แต่เมื่อเทียบกับการรักษาเฉพาะที่อย่างเดียว จะเห็นว่าการรักษาโดยใช้เคมีบำบัดร่วม ทำให้อัตราการอยู่รอดสูงขึ้นอย่างเด่นชัด²⁴ ในปัจจุบัน เคมีบำบัดจึงเป็นส่วนหนึ่งของการรักษาร่วมใน LABC

ตารางที่ 2 แสดงวิธีการการรักษา LABC¹²

Confirm diagnosis of breast cancer by fine-needle aspiration cytology of the breast. A second fine- needle aspiration is performed for estrogen receptors by immunocytochemical (ERICA) assay.

Rule out systemic metastases with a chest x-ray, bone scan, liver imaging procedure, basic blood chemistries, and blood count.

Initiate systemic Adriamycin-based chemotherapy with CAF, FAC, or AC (Table 3), unless there is a medical contradiction.

Treat to maximal tumor response (three to five cycles).

Evaluate operability:

If the tumor has converted to operable, a modified radical mastectomy is performed. If there is minimal or no residual tumor in the surgical specimen, postoperative radiation is not recommended. If there is gross residual tumor, postoperative radiation is performed.
If the tumor has not converted to operatable, local radiation is initiated.

Completion of systemic chemotherapy: three to five additional cycles of postoperative or postradiation chemotherapy (to a total of eight cycles) are administered.
If the patient is ERICA positive, treatment with long-term tamoxifen is continued after completion of the final cycle of chemotherapy.

เคมีบำบัดที่นิยมใช้ใน LABC แสดงไว้ในตารางที่ 3¹²

- 13 -

ตารางที่ 3 เคมีบำบัดที่นิยมใช้ใน LABC

AC (University of Arizona)

Adriamycin 40 mg/m² i.v. day 1

Cyclophosphamide 200 mg/m² p.o. days 3-6

Repeat cycle of 21 days.

AC (NSABP)

Adriamycin 60 mg/m² day 1

Cyclophosphamide 600 mg/m² day

Repeat cycle every 21 days.

CAF (Cancer and Leukemia Grooup B)

Cyclophosphamide 100 mg/m² p.o. days 1-14

Adriamycin 25 mg/m² i.v. days 1 and 8

5-FU 500 mg/m² i.v. days 1 and 8

No treatment days 15-18; repeat cycle every 28 days.

CAF (Southeastern Cancer Study Group)

Adriamycin 50 mg/m² i.v. day 1

Cyclophosphamide 500 mg/m² i.v. day 1

5-FU 500 mg/m² i.v. day 1

Repeat cycle every 3 weeks.

FAC (M.D. Anderson Cancer Center)

5-FU 500 mg/m² i.v. days 1 and 8

Adriamycin 50 mg/m² i.v. by continuous infusion over 48 to 96 hours

Cyclophosphamide 500 mg/m² i.v. on day 1

Repeat cycle every 28 days.

The total cumulative dose of Adriamycin in all regimens should not exceed 450 mg/m²

- 14 -

Breast Conserving Therapy (BCT)

ที่ Ochsner Clinic²⁵ ได้ศึกษาผู้ป่วย LABC ซึ่งได้รับการรักษานำด้วยเคมีบำบัด แล้วทำ mastectomy ทั้งนี้เพื่อศึกษาว่า ผู้ป่วยในกลุ่มนี้สามารถที่จะรักษาด้วย BCT ได้หรือไม่ พบว่า ในผู้ป่วยที่มะเร็งปฐมภูมิลุกลามไปยังผิวหนัง (T4) หรือ มีการลุกลามไปต่อมน้ำเหลือง N2 N3 ผู้ป่วยกลุ่มนี้จะมีโอกาสที่จะรับการรักษาด้วย BCT ได้น้อยมาก แต่ในผู้ป่วย T3 N0 หรือ T3 N1 นั้น 60% สามารถรับการรักษาด้วย BCT หลังได้เคมีบำบัดแล้ว รายงานจาก Instituto Nazionale Tumori ใน Milan ประเทศ Italy พบว่า การให้เคมีบำบัดก่อนผ่าตัดสามารถลดขนาดของมะเร็งปฐมภูมิให้เล็กกว่า 3 ซม. จากเดิม 3-4 ซม. ใน 98% ของผู้ป่วย จาก 4.1-5 ซม. ใน 80% ของผู้ป่วย²⁶ จาก 5.1-6 ซม. ใน 79% ของผู้ป่วย และจากโต กว่า 6 ซม. ใน 27% ของผู้ป่วย ^{27, 28} ผลการศึกษาจาก randomized trials ต่าง ๆ พบว่า การรักษาวิธีนี้ได้ผลไม่แตกต่างจากการให้เคมีบำบัดหลังผ่าตัด^{29, 30, 31, 32, 33, 34}

Reference

Hermanek P, Sobin LH, UICC, TNM Classification of Malignant Tumours. 4^th ed. Springer-Verlag, Berlin 1987.

Hortobagyi GN, Ames FC, Buzdar AU et al: Management of stage III primary breast cancer with primary chemotherapy, surgery, and radiation therapy, Cancer 62: 2507-2516, 1988.

Thomas, F.; Arriagada, R.; Mouriesse, H: Radical radiotherapy alone in non-operable breast cancer: The major impact of tumor size and histological grade on prognosis. Radiothera. Oncol. 13: 267; 1988.

Puthawala AA, Syed AM, Sheikh KM, Gowdy RA, McNamara CS. Combined external and interstitial irradiation in the treatment of stage III breast cancer. Radiology 153: 813-816, 1984.

Spanos WJ, Montague ED, Fletcher GH. Late complications of radiation only for advanced breast cancer. Int J Rad Oncol Biol Phys 6: 1473-1476, 1980.

Atkins H, Horrigan W: Treatment of locally advanced carcinoma of the breast with roentgen therapy and simple mastectomy. AJR 85: 869-875, 1961.

Fletcher GH: Local results of irradiation in the primary management of localized breast cancer. Cancer 29: 545-551, 1972.

Zucali R, Uslenghi C, Kenda R et al: Natural history and survival of inoperable breast cancer treated with radiotherpy and radiotherapy followed by radical mastectomy. Cancer 37: 1422-1431, 1976.

Bedwined J, Rao DV, Perez C et al: Stage III and localized stage IV breast cancer: irradiation alone vs. irradiation plus surgery. Int J Radiat Oncol Biol Phys 8: 31-36, 1982.

- 15 -

Toonkel L, Fix I, Jacobson L et al: Locally advanced breast carcinoma: results with combined regional therapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 12: 1583-1587, 1986.

Graham MV, Perez CA, Kuske RR et al: Locally advanced (noninflammatory) carcinoma of the breast: results and comparison of various treatment modalities. Int J Radiat Oncol Biol Phys 21: 311-318, 1991.

Perry MC. The chemotherapy source book baltimore, Williams & Wilkins 1992

Harris JR, Lippman ME, Morrow M, Hellman S. Disease of the Breast. Philadelphia, Lippincott-Raven 1996: 587

Schaake-Koning C, Van der Linden EH, Hart G et al: Adjuvant chemo and hormonal therapy in locally advanced breast cancer: a randomized clinical study. Int J Radiat Oncol Biol Phys 11: 1759-1763, 1985.

Serrou B, Sancho-Garnier H, Cappelaere P et al: Follow-up results from a randomized trial for T3 and T4 breast cancer patient: previous BCG immunotherapy improves response to chemotherapy in the relapse patient. P. 157. In Mathe G, Bonadonna G, Salmon S (eds): Adjuvant Therapies of Cancer. Springer-Verlag, New York, 1982.

Derman D, Browde S, Rad M et al: Adjuvant chemotherapy for stage III breast cancer a randomized trial. Int J Radiat Oncol Biol Phys 17: 257-261, 1989.

Rubens R, Bartelink H, Engelsman E et al: Locally advanced breast cancer: the contribution of cytotoxic and endocrine treatment to radiotherapy. Eur J Cancer Clin Oncol 25: 667-678, 1989.

Klefstrom P, Grohn P, Heinonen E et al: Adjuvant postoperative radiotherapy, chemotherapy, and immunotherapy in stage III breast cancer. Cancer 60: 936-942, 1987.

Caceres E, Zaharia M, Lingan M et al: Combined therapy of stage III adenocarcinoma of the breast, abstracted. Proc Am Assoc Cancer Res 21: 199, 1989.

Buchholz TA, Austin-Seymour MM, Moe RE, Ellis GK, et al. Effect of delay in radiation in the combined modality treatment of breast cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 26: 23-35, 1993.

Buzdar AU, Kau SW, Smith TL, Ames F, et al. The order of administration of chemotherapy and radiation and its effect on the local control of operable breast cancer. Cancer 71: 3680-3684, 1993.

Pierce LJ, Lippman M, Ben-Baruch N, Swain S, O’shaughnessy J, Bader JL, et al. The effect of systemic therapy on local-regional control in locally advanced breast cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 23: 949-960, 1992.

Hortobagyi GN, Ames FC,. Buzdar AU, et al. Management of stage III primary breast cancer with primary chemotherapy, surgery, and radiation therapy. Cancer 62: 2507-2516, 1988.

- 16 -

Swaqin SM. Selection of therapy for stage III breast cancer. Surg Clin North Am, 1990, 70, 1061.

Kuske RR, Farr GH, Harris K, Bolton JS, Sardi A, McKinnon WH, Kardinal CG, Cole J, Pickett TK, Graham MLV, Fineberg B: Is breast preservation possible in women with large, locally advanced breast cancers ? J LA State Med Soc 145: 165-167, 1993.

Veronesi U, Bonadonna G, Zurrida S, et al: Conservation therapy after primary chemotherapy in large carcinomas of the breast. Ann Surg 222: 612-618, 1995.

Bonadonna G, Veronesi U, Brambilla C, et al: Primary chemotherapy to avoid mastectomy in tumors with diameters of three centimeters or more. J Natl Cancer Inst 82: 1539-1545, 1990.

Bonadonna G: From adjuvant to neo-adjuvant chemotherapy in high-risk breast cancer: The experience of the Milan Cancer Institute. Int J Cancer 55: 1-4, 1993.

Makris A, Powles TJ, Ashley SE, et al: A randomized trial of neoadjuvant chemoendocrine therapy in operable breast cancer. Proc Am Soc Clin Oncol 15: 96, 1996 (abstr)

Dilhuydy JM, Durand M, Mauriac L, et al: Operable breast cancer > 3 cm: Results of a randomized study comparing immediate mastectomy versus neoadjuvant chemotherapy and attempt of conservative treatment. Radiother Oncol 24: S4. 1992 (suppl: abstr).

Mauriac L, Durand M, Dilhuydy JM, et al: Randomized trial comparing induction chemotherapy to mastectomy for operable breast cancer larger than 3 cm. Breast Cancer Res Treat 23: 181, 1992 (abstr).

Scholl Sm, Fourquet A, Asselain B, et al: Neoadjuvant versus adjuvant chemotherapy in premenopausal patients with tumour considered too large for breast conserving surgery: Preliminary results of a randomized trial: S6. Eur J Cancer 30A: 645-652, 1994.

Scholl SM, Asselain B, Beuzeboc P, et al: Neoadjuvant versus adjuvant chemotherapy in premenopausal patients with tumors considered too large for breast conserving surgery. An update. Proc Am Soc Clin Oncol 14: 125, 1995 (abstr).

Tubiana-Hulin M, van de Velde C. Julien JP: Pre-operative chemotherapy in operable breast cancer (10902). Eur J Cancer 30A:S37, 1994 (suppl 2; abstr).

- 17 -

Inflammatory Breast Cancer (IBC)

IBC เป็นโรคที่มีพยากรณ์โรคเลยร้ายมาก การลุกลามเป็นไปอย่างรวดเร็ว ทั้งเฉพาะที่และกระจายไปอวัยวะอื่น ๆ การลุกลามเฉพาะที่นั้น สามารถไปได้ทุกทิศทาง จากผิวหนังของเต้านมไปยัง เต้านมด้านตรงข้าม ลุกลามไปด้านหลังผ่าน posterion axillary line ด้านบนไปยังบริเวณไหปลาร้า และด้านล่างไปยังบริเวณสะดือ พบว่าเมื่อผู้ป่วยมาพบแพทย์นั้นโรคได้กระจายเข้าสู่กระแสเลือดไปยังอวัยวะอื่น ๆ (และสามารถตรวจพบได้) ประมาณ 17-36%^{1, 2, 3} และจะสูงถึง 67% ใน 1 ปีหลังวินิจฉัย⁴ พบ mulfifocality และ mutticentricity ได้บ่อย⁵ อุบัติการณ์การกระจายไปต่อมน้ำเหลืองสูงมาก ถึงแม้หลังได้รับเคมีบำบัดก็ตาม ซึ่งพบได้ถึง 70-100% ^{2, 6, 7, 8, 9, 10}

มะเร็งเต้านมชนิดนี้จะรักษาเหมือนกับ LABC โดยที่ต้องใช้เคมีบำบัดร่วมกับการรักษาเฉพาะที่ การรักษาด้วยการผ่าตัดหรือการฉายรังสีอย่างเดียวจะได้ผลการรักษาไม่ดีนัก สามารถควบคุมโรคเฉพาะที่ประมาณ 25-50% median survival ประมาณ 12-18 เดือน และโอกาสอยู่รอด 5 ปี ประมาณ 5-10% ¹¹ เพราะโรคมักจะมีการกระจายไปแล้วตั้งแต่ก่อนรักษาจึงทำให้การรักษาเฉพาะที่ได้ผลไม่ดีนัก ในปัจจุบันการรักษา IBC มักจะใช้การรักษาร่วมโดยให้เคมีบำบัดนำ (อาจใช้ฮอร์โมนในผู้ป่วยบางกลุ่ม) ตามด้วยการรักษาเฉพาะที่ด้วยผ่าตัด หรือฉายรังสี หรือสองอย่างร่วมกัน แล้วตามด้วยเคมีบำบัดอีก ทำให้ผลการรักษาดีขึ้นคือ มี median survival 36-48 เดือน^{12, 13} การกลับเป็นใหม่เฉพาะที่ 15% โอกาสอยู่รอด 5 ปี สูงถึง 40-50% ^{14, 15} การตอบสนองของมะเร็งต่อเคมีบำบัดสูงถึง 70-95% (objective response) และมี complete response 15-35%^{16, 17, 18} พบว่า การตอบสนองของมะเร็งต่อเคมีบำบัดนำ มีความสัมพันธ์กับระยะปลอดโรค (disease-free survival) และการควบคุมโรคเฉพาะที่ (locoregional control)^{19, 20} ส่วนการรักษาเฉพาะที่นั้นพบว่าการใช้การผ่าตัดร่วมกับการฉายรังสี จะให้การควบคุมโรคเฉพาะที่ดีกว่าการใช้การผ่าตัดอย่างเดียว หรือการฉายรังสีอย่างเดียว^{21, 22, 23}

Referenced

Haagensen CD: Inflammatory carcinoma of the breast in Haagensen CD (ed): Diseases of the Breast. Philadelphia, PA, Sauders, 1971, pp 576-584.

Chevallier B, Bastit P, Graic Y, et al: The Centre H. Becquerel studies in inflammatory non metastatic breast cancer. Combined modality approach in 178 patients. Br J Cancer 67: 594-601, 1993.

Taylor G, Meltzer A: Inflammatory carcinoma of the breast. Am J Cancer 33: 33-49, 1938.

Kuske RR. Diagnosis and management of inflammatory breast cancer. Semin Rad Oncol 4: 270-282, 1994.

Lucas F, Perez-Mesa C: Inflammatory carcinoma of the breast. Cancer 41: 1595-1605, 1978.

- 18 -

Lamb CC, Eberlein TJ, Parker LM, et al: Results of radical radiotherapy for inflammatory breast cancer. Am J Surg 162: 236-242, 1991.

Donegan WL, Padrta B: Combined therapy for inflammatory breast cancer. Arch Surg 125: 578-582, 1990.

Israel L, Breau JL, Morere JF: Two years of high dose cyclophosphamide and 5-fluorouracil followed by surgery after 3 months for acute inflammatory breast carcinomas: A phase II study of 25 cases with a median follow-up of 35 months. Cancer 57: 24-28, 1986.

Schafer P, Alberto P, Forni M, et al: Surgery as part of a combined modality approach for inflammatory breast carcinoma. Cancer 59: 1063-1067, 1987.

McCready DR, Hortobagyi GN, Kau SW, et al: The prognostic significance of lymph node metastases after preoperative chemotherapy for locally advanced breast cancer. Arch Surg 124: 21-25, 1989.

Sherry MM, Johnson DH, Page DL, et al. Inflammatory carcinoma of the breast. Am J Med 79: 355, 1985.

Fields JN, Kuske RR, Perez CA, et al. Prognostic factors in inflammatory breast cancer. Cancer 63: 1225, 1989.

Maloisel F, Dufour P, Bergerat JP, et al. Results of initial doxorubicin, 5-fluorouracil, and cyclophosphamide combination chemotherapy for inflammatory carcinoma of the breast. Cancer 65: 851, 1990.

Abeloff MD, Armitage JO, Lichter AS, Niederhuber JE. Clinical Oncology. New York, Churchil Livingstone 1995: 1684-1686.

Harris JR, Lippman ME, Morrow M, Hellman S. Sisease of the Breast Philadelphia, Lippincott-Raven 1996: 590-592.

DeLena M, Zucali R, Viganotti G, et al: Combined chemotherapy-radiotherapy approach in locally advanced (T3-T4) breast cancer. Cancer Chemotherapy Pharmacol 1: 53-59, 1978.

Hortobagyi GN, Blumenschein GR, Spanos W, et al: Multimodal treatment of locoregionally advanced breast cancer. Cancer 51: 763-768, 1983.

Danforth DN, Lippman ME, McDonald H, et al: Effect of preoperative chemotherapy on mastectomy for locally advanced breast cancer. Am Surg 56: 6-11, 1990.

Thoms W, McNeese M, Fletcher G et al: Multimodal treatment for inflammatory breast cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 17: 739-745, 1989.

- 19 -

Maloisel F, Dufour P, Bergerat J eta al: Results of initial doxorubicin, 5-fluorouracil, and cyclophosphamide combination chemotherapy for inflammatory carcinoma of the breast. Cancer 65: 851-855, 1990.

Fastenberg N, Buzdas A, Montague E et al: Management of inflammatory carcinoma of the breast. Am J Clin Oncol 8: 234-141, 1985.

Brun B, Otmezguine Y, Feuilhade F et al: Treatment of inflammatory breast cancer with combination chemotherapy and mastectomy versus breast conservation. Cancer 61: 1096-1103, 1988.

Pierce L, Lippman M, Ben-Baruch N et al: The effect of systemic therm on local-regional control in locally advanced breast cancer. Int J Radia Oncol Biol Phys 23: 949-960, 1992.

- 20 -

การรักษาในระยะที่โรคแพร่กระจายแล้ว (Treatment of Metastatic Disease)

การกระจายของมะเร็งไปยังอวัยวะอื่น ๆ บ่งถึงโรคซึ่งรักษาไม่หายแล้ว แต่ผู้ป่วยอาจมีชีวิตอยู่ได้นาน โดยเฉลี่ยอาจอยู่ได้ 2-3 ปี ดังนั้นการเลือกวิธีการรักษา (เคมีบำบัด รังสีรักษาหรือการผ่าตัด) ควรคำนึงถึงแต่ละอวัยวะที่โรคกระจายไป อาการที่เกิดจากอวัยวะต่าง ๆ เหล่านั้น และคาดระยะเวลาที่ผู้ป่วยอาจจะมีชีวิตอยู่ โดยจุดมุ่งหมายการรักษานั้นจะต้องบรรเทาอาการให้ผู้ป่วย ให้ผู้ป่วยอยู่ได้นานที่สุดด้วยคุณภาพชีวิตที่ดีที่สุด และสิ้นเปลืองค่าใช้จ่ายในการรักษาน้อยที่สุด

เพื่อประเมินพยากรณ์ของโรค และเลือกวิธีการรักษาให้กับผู้ป่วย ผู้ป่วยควรได้รับการตรวจร่างกายอย่างละเอียด ตรวจเลือด เอ็กซเรย์ปอด ตรวจกระดูก (bone scan) CT scan หรือ MRI ตามความจำเป็นและตรวจ serum markers (CEA, CA15-3) การรักษาเพื่อบรรเทาอาการผู้ป่วยนั้นอาจใช้การผ่าตัด รังสีรักษา เคมีบำบัดหรือฮอร์โมน ในที่นี้จะกล่าวเฉพาะการรักษาด้วยเคมีบำบัดหรือฮอร์โมนเท่านั้น

การเลือกใช้เคมีบำบัด หรือฮอร์โมนในการรักษานั้น ขึ้นกับปัจจัยต่าง ๆ เช่น ตำแหน่งที่มะเร็งกระจายไป ตัวผู้ป่วยเอง หรือพยาธิสภาพของตัวมะเร็ง สามารถแบ่งกลุ่มผู้ป่วยเป็น 2 กลุ่มใหญ่ ๆ ตามพยากรณ์ของโรคดังนี้ ¹

1. กลุ่มที่มีพยากรณ์โรคดี ผู้ป่วยในกลุ่มนี้จะมีการดำเนินของโรคช้า ตอบสนองดีต่อการรักษาด้วยฮอร์โมน และมีระยะปลอดโรค (disease free survival) นานกว่า ซึ่งได้แก่ผู้ป่วยที่มีลักษณะดังนี้

hormonal receptors บวก^{2, 3, 4, 5}
มะเร็งไม่ได้กระจายไป visceral organs^{6, 7}
จำนวนอวัยวะที่มะเร็งกระจายไป พบว่ายิ่งน้อยการพยากรณ์จะดีกว่าโรคกระจายไปหลาย ๆ อวัยวะ⁸
ผู้ป่วยที่มีระยะปลอดโรคยาว (นับตั้งแต่การวินิจฉัยและรักษามะเร็งครั้งแรกจนเกิดการกระจาย)
สภาพทั่วไปของผู้ป่วย (performance status) ดี
ช่วงเวลาที่จบ adjuvant chemotherapy จนกระทั่งโรคกระจายมีระยะยาว

กลุ่มที่มีพยากรณ์โรคไม่ดี จะเป็นผู้ที่ป่วยที่มีลักษณะตรงข้ามกับกลุ่มที่ 1 โดยเฉพาะมีการ

กระจายไปยัง visceral organ สมอง และ hormonal receptor ลบ

หลักการรักษาคือ ผู้ป่วยที่อยู่ในกลุ่มที่มีพยากรณ์โรคดีควรรักษาด้วยฮอร์โมนก่อน เพราะอาการข้างเคียงพบได้น้อยกว่าเคมีบำบัด ส่วนผู้ป่วยที่มีพยากรณ์โรคไม่ดีควรเริ่มด้วยเคมีบำบัด อย่างไรก็ตามการรักษานี้ควรจะขึ้นกับความต้องการของผู้ป่วยด้วย การตอบสนองของมะเร็งจากการรักษาด้วยฮอร์โมนนั้นอาจใช้เวลา 6-16 อาทิตย์ กว่าจะเห็นผล ส่วนการตอบสนองจากเคมีบำบัดนั้น จะเร็วกว่า การเลือกวิธีการรักษาด้วยเคมีบำบัดหรือฮอร์โมนแสดงไว้ในรูปที่ 1

- 21 -

รูปที่ 1 แสดงการเลือกใช้เคมีบำบัด หรือ ฮอร์โมนในการรักษาผู้ป่วย

ในผู้ป่วยที่พบว่ามีการแพร่กระจายของมะเร็งแล้ว แต่ยังไม่มีอาการ จะให้การรักษาทันทีหรือไม่ ปัญหานี้ยังมีการถกเถียงกันอยู่ แต่แนะนำว่าควรจะให้การรักษาเลย เพื่อป้องกันอาการต่าง ๆ ซึ่งอาจจะ รุนแรง หากให้ผู้ป่วยรอจนเกิดอาการขึ้น

การประเมินการตอบสนองของยาต่อการรักษา (evaluation of response) เป็นสิ่งที่จำเป็นและสำคัญ ทั้งนี้เพื่อประเมินประสิทธิภาพของสารเคมีบำบัดนั้น ๆ ดังตารางที่ 1

ตารางที่ 1 Response Criteria

Complete response implies disappearance of all measurable or evaluable disease, signs, symptoms, and biochemical changes related to the tumor for at least 4 weeks, during which time no new lesions may appear.

Partial response implies a reduction of greater than 50 percent in the sum of the products of the perpendicular diameters of all measurable lesions, compared with pretreatment measurements, lasting at least 4 weeks, during which no new lesions may appear and no existing lesion may enlarge. For hepatic lesions, a reduction of greater than 30 percent in the sum of the measured distances from the costal margin at the midclavicular line and at the xiphoid process to the edge of the liver is required.

Stable disease is a less than 50 percent reduction and less than 25 percent increase in the sum of the products of the two perpendicular diameters of all measured lesions, and the appearance of no new lesions for 8 weeks.

Progression or relapse is an increase in the product of two perpendicular diameters of any measurable lesion by greater than 25 percent over the size present at entry to the study or, for patients who respond, the size at time of maximum regression and the appearance of new areas of malignant disease (usually excluding central nervous system metastases). A two-step deterioration in performance status, greater than 10 percent loss of pretreatment weight, or increasing symptoms, in and of themselves, do not constitute progression, however, their appearance should initiate a new evaluation for disease extent.

- 22 -

การรักษาด้วยฮอร์โมน (Endocrine therapy)

การรักษามะเร็งเต้านมซึ่งแพร่กระจายด้วยฮอร์โมนนั้น มีข้อดีที่อาการข้างเคียงน้อยกว่าเคมีบำบัด ผู้ป่วยส่วนใหญ่รับได้ และได้ผล โดยปกติจะเลือกใช้การรักษาด้วยวิธีนี้ก่อน แต่ผู้ป่วยจะต้องอยู่ในกลุ่มที่คาดว่าจะตอบสนองต่อการรักษาด้วยฮอร์โมน

ข้อมูลทั่ว ๆ ไปของการรักษาด้วยฮอร์โมน

1. ในผู้ป่วยทั่ว ๆ ไปที่ไม่ทราบ hormonal receptor หนึ่งในสามของผู้ป่วยจะตอบสนองต่อการรักษาด้วยฮอร์โมน ในผู้ป่วยที่มี hormonal receptor เป็นบวก การตอบสนองต่อฮอร์โมนจะสูงขึ้นเป็น 50-60%

2. การตอบสนองของมะเร็งต่อฮอร์โมนอาจจะช้า ซึ่งอาจต้องใช้เวลาประมาณ 6-16 อาทิตย์ ดังที่กล่าวแล้ว ดังนั้นผู้ป่วยที่จะรับการรักษาด้วยฮอร์โมน จึงควรเป็นผู้ป่วยที่สภาวะของโรคไม่วิกฤต รอดูผลการตอบสนองได้

3. ผู้ป่วยที่ตอบสนองต่อการรักษาด้วยฮอร์โมนในครั้งแรก จะมีโอกาสสูงในการตอบสนองต่อฮอร์โมนในครั้งต่อ ๆ ไป

4. ในผู้ป่วยที่มะเร็งตอบสนองต่อฮอร์โมนแล้ว ระยะเวลาของการตอบสนองนั้นจะอยู่นานประมาณ 1-2 ปี^{3, 4, 5, 9}

5. ในผู้ป่วยซึ่งมะเร็งตอบสนองต่อการรักษาด้วยฮอร์โมน แล้วเกิดการดื้อฮอร์โมนที่กำลังให้อยู่ เช่น tamoxifen การหยุดฮอร์โมน (tamoxifen) นั้น อาจจะทำให้มีการตอบสนองของมะเร็งนั้นต่อไป (อย่างน้อยประมาณ 6 อาทิตย์)¹⁰ ปรากฏการณ์นี้เรียกว่า withdrawal response ซึ่งกลไกการเกิด ปรากฏการณ์นี้ยังไม่ทราบแน่ชัด

6. ในผู้ป่วยบางรายหลังได้รับการรักษาด้วยฮอร์โมนแล้ว อาจมีอาการรุนแรงขึ้น เช่น ผู้ป่วยที่มีมะเร็งกระจายไปกระดูก หลังจากที่ได้รับ tamoxifen อาการปวดกระดูก อาจรุนแรงมากขึ้น ปรากฏการณ์นี้เรียกว่า flare¹¹ อาการนี้อาจเกิดภายในไม่กี่ชั่วโมงหรืออาจเป็นวันหลังได้รับยา และอาการนั้น ๆ อาจอยู่เป็นวัน ๆ หรือเป็นอาทิตย์ก็ได้ ปรากฏการณ์นี้พบได้ประมาณ 3% - 9% flare นี้อาจดูเหมือนว่าโรคเป็นมากขึ้น แต่แท้ที่จริงแล้วการตอบสนองของมะเร็งมักจะตามมา และบ่งบอกถึงพยากรณ์โรคที่ดีด้วย อย่างไรก็ตาม จะต้องแยกโรคว่ามะเร็งผู้ป่วยเป็นมากขึ้นจริง ๆ หรือเกิดจาก flare ฮอร์โมนที่พบว่า อาจทำให้เกิดปรากฏการณ์นี้คือ estrogen, tamoxifen, androgen และ progestins ไม่พบอาการนี้จากยาในกลุ่ม aromatase inhibitors

7. การรักษาผู้ป่วยด้วยฮอร์โมนหลาย ๆ ชนิดร่วมกัน ไม่พบว่าได้ผลดีกว่าการใช้ hormone ครั้งละชนิด และเปลี่ยนเป็นชนิดใหม่เมื่อมะเร็งดื้อยา

8. ระยะเวลาในการรักษานั้น มักจะใช้ฮอร์โมนนั้นติดต่อกันไปจนกระทั่งโรคเป็นมากขึ้น หรือดื้อฮอร์โมนชนิดนั้น แล้วจึงเปลี่ยนเป็นฮอร์โมนอีกชนิด

- 23 -

การเลือกใช้ชนิดของฮอร์โมนในการรักษาผู้ป่วยนั้น ประการสำคัญขึ้นกับสภาวะประจำเดือนของผู้ป่วย นอกจากนั้นอาจต้องคำนึงถึงอาการข้างเคียงของการรักษา และค่าใช้จ่ายในการรักษาด้วย โดยปกติแล้วในผู้ป่วยที่ยังมีประจำเดือน มักจะให้การรักษาเริ่มแรกด้วยการหยุดการทำงานของรังไข่ก่อน ซึ่งทำได้ด้วย 3 วิธีคือ การผ่าตัดรังไข่ออก การฉายรังสีที่รังไข่ หรือการให้ยาในกลุ่ม LHRH analogues^{4, 12} การรักษาด้วย tamoxifen ก็ได้ผลเช่นกัน แต่จะได้ผลดีกว่าในผู้ป่วยที่หมดประจำเดือนแล้ว สำหรับในผู้ป่วยที่หมดประจำเดือนแล้ว tamoxifen เป็นยาที่ใช้รักษาเป็นอันดับแรก แต่เนื่องจากว่ามีการใช้ tamoxifen อย่างกว้างขวางในการรักษาเสริมหลังจากการผ่าตัดในผู้ป่วยที่ยังไม่ได้กระจาย ทำให้มีผู้หันมาใช้ยาในกลุ่ม megestrol acetate¹³ และ aromatase inhibitors^{14, 15} แทน ตารางที่ 2 แสดงฮอร์โมนชนิดต่าง ๆ และตารางที่ 3 แสดงการเลือกใช้ฮอร์โมน

ตารางที่ 2 ฮอร์โมนชนิดต่าง ๆ ในการรักษมะเร็งเต้านมแพร่กระจาย¹⁶

Therapy Response Range Remarks on treatment results

(menopausal status) rate (%) (%)

Oophorectomy 35 12-55 Oestrogen receptor positive selected patients response rate might

(premenopausal) exceed 50%. More effective in women over 35 years of age

Adrenalectomy 32 23-46 In series of patients with oestrogen receptor positive tumours the

(postmenopausal) response rate was 62%

Hypophysectomy 36 22-58 Until the 1980s also used for pain relief which was obtained in 70%

of the patients – unrelated to endocrine mediated tumour response

Oestrogens 26 15-38 Mainly diethylstilboestrol

During the last decade used in trials evaluating

Recruitment of cancer cells preceding cytotoxics

Androgens 21 10-38 Fluoxymesterone tested until recently with cytotoxics or as single

(postmenopausal) endocrine agent

Tamoxifen

(postmenopausal) 32 16-52 Most widely used endocrine agent. Some trials in premenopausal

patients used a dose of 40-120 mg/day

(premenopausal) 30 20-45

Tamoxifen withdrawal 8 22% stable disease

Other anti-oestrogens

Toremifene 29 Only 5% response rate in tamoxifen-refractory tumours

Droloxifene 31 Main characteristic is the short half-life; tested in phase II trials

ICI 182780 69 Agent with no oestrogenic effect: studied in only 19 patients

- 24 -

ตารางที่ 2 (ต่อ)

Therapy Response Range Remarks on treatment results

(menopausal status) rate (%) (%)

Idoxifene 10 Agent with reduced oestrogenic effect: sutdied in a phase I study of

only 20 patients

Progestins (mainly 30 9-67 Medroxyprogesterone acetate

Postmenopausal) Megestrol acetate

Aromatase inhibitors 32 16-43 Aminoglutethimide (type II)

Formestane (4-hydroxyandrostendione) type I)

Exemestane (FCE 24304) (type I)

Fadrozole (CGS 16949A) (type II)

Letrozole (CGS 20267) (type II)

Vorozole (R83842) (type II)

Arimidex (ZD1033) (type II)

Rogletimide (pyridoglutethimide) (type II)

GnRH analogues 36 32-45 Buserelin

(mainly Goserelin

premenopausal) Leuprolide

D-Trp-6 GnRN analogue

Antiprogestins 12 - RU486; other antiprogestins for potential testing:

Org31806 and ZK112993

Antiandrogens 3-5 - Cyproterone, Flutamide

ตารางที่ 3 การเลือกใช้ฮอร์โมน¹⁷

HORMONAL THERAPIES FOR WOMEN WITH MATASTATIC BREAST CANCER.

Order of Therapy Premenopausal Women Postmenopausal Women

First line Antiestrogens or ovarian ablation Antiestrogens

(chemical, surgical, or postradiation) Aromatase inhibitors

Sccond line Ovarian ablarion after antiestrogens;

Antiestrogens after ovarian ablation

Third line Progestins Progestins

Fourth line Androgens Androgens or estrogens

- 25 -

การรักษาด้วยเคมีบำบัด (Chemotherapy)

เคมีบำบัดจะใช้ในกลุ่มผู้ป่วยซึ่งมีพยากรณ์โรคไม่ดี ดังที่กล่าวมาแล้ว เช่น การดำเนินของโรคเร็ว มีการกระจายไป visceral organs มะเร็งที่ดื้อต่อฮอร์โมน เป็นต้น การตอบสนองของเคมีบำบัดแสดงไว้ในตารางที่ 4

ตารางที่ 4 การตอบสนองของเคมีบำบัด (ใช้ครั้งแรกของการรักษา)

Partial + comoplete response 45% - 80%

Complete response 5% - 25%

Time to initial response (median) 4 wk - 8 wk

Duration of response (median) 5 mo - 13 mo

Survival of responders (median) 15 mo - 33 mo

แต่เดิมเชื่อว่าการให้ยาตัวเดียวจะมีการตอบสนองของมะเร็งไม่ดีเท่ากับการใช้ยาหลาย ๆ ตัวรวมกัน ปัจจุบันมีการศึกษาพบว่าการให้ยาตัวเดียวในปริมาณสูงสุดที่ร่างกายรับได้ สามารถตอบสนองได้ดีเท่ากับการใช้ยาหลายตัวร่วมกัน

การตอบสนองของมะเร็งต่อเคมีบำบัดตัวเดียวแสดงไว้ในตารางที่ 5 และเคมีบำบัดที่ใช้กันบ่อยได้แสดงไว้ในตารางที่ 6, 7, 8, 9

ตารางที่ 5 เคมีบำบัดตัวเดียวในการรักษามะเร็งเต้านมแพร่กระจาย¹⁶

Agent Remission rate Remission rate Remission rate

Overall pre-treated not pre-treated, not heavily

(%) (%) pre-treated (%)

Active drugs which are commonly used in the treatment of the disease

Chlorabucil 17 - -

Cyclophosphamide 33 22 36

Doxorubicin (Adriamycin) 32 29 43

Epirubicin (4-epiadriamycin) 39 33 71

Etoposide (oral) 27 22 35

Mitoxantrone 21 7 27

5-Fluorouracil 27 15 28

- 26 -

ตารางที่ 5 (ต่อ)

Agent Remission rate Remission rate Remission rate

Overall pre-treated not pre-treated, not heavily

(%) (%) pre-treated (%)

Melphalan 20 4 25

Methotrexate 28 17 26

Mitomycin C 22 22 -

Navelbine 35 20 50

Paclitaxel (Taxol) 56 48 62

Docetaxel (taxotere) 67 - -

Thiotepa 29 - 25

Vinblastine 21 0 -

Vincristine 19 10 8

Active drugs or potentially active drugs

Amonafide 23 - 23

Bisantene 15 15 -

Platinum 21 8 52

Carboplatin (CBDCA) 15 4 26

Carmustine (BCNU) 16 - -

Elliptinium 27 22 37

Extramustine (Estracyt) 20 - 12

Prednimustine (Sterecyt) 26 21 35

Ifosfamide 27 32 20

Floxuridine 35 - 7

Hexamethylmelamine 11 11 -

Dibromodulcitol (mitolactol) 17 17 -

Mustin (Mustargen) 18 - 39

Pirarubicin 29 21 38

Vindesine 24 22 39

- 27 -

ตารางที่ 6 เคมีบำบัดกลุ่ม Non-Adriamycin ที่ใช้เป็น first-line²⁰

First-Line Non-Adriamycin Chemotherapy Regimens for Metastatic Breast Cancer ^a

CMFVP (Cancer and Leukemia Group B)

Cyclophosphamide 100 mg/m² p.o. days 1-14

Methotrexate 40 mg/m² i.v. days 1 and 8

5-FU 500 mg/m² i.v. days 1 and 8

Vincristine 1 mg/m² i.v. days 1 and 8

Prednisone 40 mg/m² p.o. days 1-14

No treatment days 15-28; repeat on a 28-day cycle.

DMF (National Cancer Institute of Milan)

Cyclophosphamide 100 mg/m² p.o. days 1 – 14

Methotrexate 30 – 40^b mg/m² i.v. days 1 and 8

5-FU 400-600^b mg/m² i.v. days 1 and 8

No treatment days 15 – 28; repeat on a 28-day cycle.

CMF (National Cancer Institute of Milan)

Cyclophosphamide 400 mg/m² i.v. days 1

Methotrexate 30 mg/m² i.v. days 1 and 8

5-FU 400 mg/m² i.v. days 1 and 8

Cycle repeated every 28 days.

CMFP (Eastern Cooperative Oncology Group)

Cyclophosphamide 100 mg/m² p.o. days 1 – 14

Methotrexate 30 – 40^b mg/m² i.v. days 1 and 8

5-FU 400-600^b mg/m² i.v. days 1 and 8

Prednisone 40 mg/m² p.o. days 1 – 14.

CFP (Mayo Clinic)

Cyclophosphamide 150 mg/m² i.v. daily x 5

5-FU 300 mg/m² i.v. daily x 5

Prednisone 30 mg/day for 14 days, then 20 mg/day for 7 days, and 10 mg/day thereafter.

5-day CF cycles repeated every 5 weeks.

^{a From Kardinal CG. Chemotherapy. In: Donegan WL, Spratt JS, eds. Cancer of the breast.
2^nd ed. Philadelphia: WB Saunders, 1979: 405-447.
^{b Lower dose level given to patients ³
65 years old.}

- 28 -

ตารางที่ 7 เคมีบำบัดกลุ่ม Adriamycin ที่ใช้เป็น first-line²⁰}

First-Line Adriamycin (Doxorubicin)-Containing Regimens for Metastatic Breast Cancer^{a, b}

AC (University of Arizona)

Adriamycin 40 mg/m² i.v. day 1

Cyclophosphamide 200 mg/m² p.o. days 3-6

Repeat cycle of 21 days.

AC (NSABP)

Adriamycin 60 mg/m² day 1

Cyclophosphamide 600 mg/m² days.

Repeat cycle every 21 days.

CAF (Cancer and Leukemia Group B)

Adriamycin 100 mg/m² p.o. day 1-14

Cyclophosphamide 25 mg/m² i.v. days 1 and 8

5-FU 500 mg/m² i.v. days 1 and 8

No treatment days 15-18; repeat cycle every 28 days.

CAF (Southeastern Cancer Study Group)

Adriamycin 50 mg/m² i.v. day 1

Cyclophosphamide 500 mg/m² i.v. day 1

5-FU 500 mg/m² i.v. day 1

Repeat cycle every 3 weeks.

FAC (M.D. Anderson Cancer Center)

5-FU 500 mg/m² i.v. days 1 and 8

Adriamycin 50 mg/m² i.v. by continuous infusion over 48 to 96 hours

Cyclophosphamide 500 mg/m² i.v. on day 1

Repeat cycle every 28 days.

^{a From Kardinal CG. Chemotherapty. In: Donegan WL, Spratt JS, eds. Cancer of the breast.
2^nd ed. Philadelphia: WB Saunders, 1979: 405-447.
^{b The total cumulative dose of Adriamycin in all regimens should not exceed 450 mg/m².} - 29 -

ตารางที่ 8 เคมีบำบัดที่ใช้เป็น Second-Line²⁰}

Second-Line Chemotherapy Regimens for Advanced Breast Cancer ^a

One-Day VATH (Cancer and Leukemia Group B)

Vinblastine 4.5 mg/m² day 1

Adriamycin 45 mg/m² day 1

Thiotepa 12 mg/m² day 1

Halotestin 10 mg p.o. tid continuously

Repeat every 21 days.

DVM (North Central Cancer Treatment Group)

Doxorubincin 50 mg/m² days 1 and 28

Vincristine 1 mg/m² days 1 and 28

Mitomycin C 10 mg/m² day 1

Repeat cycle every 8 weeks.

VAM (Yale University)

Vinblastine 6 mg/m² day 1 and 28

Adriamycin 30 mg/m² day 1 and 28

Mitomycin C 10 mg/m² day 1

Repeat every every 8 weeks.

Vinblastine + Mitomycin C (University of Arizona)

First two cycles:

Mitomycin C 10 mg/m² i.v. days 1 and 28

Vinblastine 5 mg/m² i.v. days 1, 14, 28, 42

Subsequent cycles:

Mitomycin C 10 mg/m² i.v. day 1

Vinblastine 5 mg/m² days 1 and 21

Repeat every 16 to 8 weeks.

^{a From Kardinal CG. Chemotherapy. In: Donegan WL, Spratt JS, eds.
Cancer of the breast. 2^nd ed. Philadelphia: WB Sanders, 1979: 405-447.

ระยะเวลาที่ให้เคมีบำบัดนั้น ยังเป็นที่ถกเถียงกันอยู่ Honig แนะนำว่า ควรจะให้ยาตราบเท่าที่โรคยังไม่สงบ Goldhirsch¹⁶ แนะนำว่าให้เคมีบำบัดเพียง 6 เดือนน่าจะพอ อย่างไรก็ตามแนะนำว่าตราบเท่าที่โรคยังตอบสนองต่อเคมีบำบัด อาการผู้ป่วยได้รับการบรรเทาจากเคมีบำบัด และมีคุณภาพชีวิตดีจากการรักษาแล้วก็ควรจะให้เคมีบำบัดต่อ

- 30 -

อุปสรรคประการหนึ่งในการรักษามะเร็งเต้านมแพร่กระจายด้วยเคมีบำบัดก็คือ การดื้อยา และมีการศึกษาเพื่อแก้ไขภาวะนี้มากมาย เช่น

1. การให้เคมีบำบัดหลายตัวร่วมกัน ซึ่งเชื่อว่าการตอบสนองของมะเร็งจะดีกว่าการใช้ยาตัว เดียว²² โดยเฉพาะมะเร็งทางโลหิตวิทยา หรือใช้ในการรักษาเสริม แต่การใช้ในมะเร็งที่แพร่กระจายนั้นผลการตอบสนองของมะเร็งไม่ได้ดีกว่ายาตัวเดียว ^{23, 24, 25, 26, 27, 28}

การใช้ non-cross-resistant regimens ซึ่งพบว่า ไม่มีความแตกต่างกันในด้านการตอบสนอง

ของมะเร็งต่อยาหรือ survival ^{29, 30, 31}}

3. การใช้ dose intensity ^{32, 33, 34} พบว่าในบางรายงานอาจมีการตอบสนองต่อยาสูงขึ้น แต่ survival ไม่แตกต่างกัน และจำเป็นต้องใช้ colony-stimulating factors ร่วมด้วย จากผลการศึกษายังไม่มีหลักฐานเพียงพอที่จะใช้ dose intensity นี้มาเป็นการรักษามาตรฐานในผู้ป่วยกลุ่มนี้

4. Bone marrow transplant (BMT) รายงานต่าง ๆ ที่ศึกษา BMT พบว่าผู้ป่วยซึ่งมะเร็งกระจายแล้วมีการตอบสนองดีกว่าต่อการรักษาด้วย BMT รวมทั้งมีระยะปลอดโรค 5 ปี ประมาณ 25% ³⁵ แต่รายงานเหล่านี้เป็นการศึกษาเปรียบเทียบกับ historical control ซึ่งอาจมี bias รายงานจากการศึกษาของ Bezwoda³⁶ ซึ่งเป็น randomized trial พบว่าในกลุ่มที่ได้รับการรักษาด้วย high dose chemotherapy (HDCT) + autologous hematopoietic progenitor cell support มี CR 51% เปรียบเทียบกับ 5% ในกลุ่มที่รักษาด้วยเคมีบำบัดมาตรฐาน median duration of response = 80 vs 34 อาทิตย์ และ survival 90 vs 45 อาทิตย์ ตามลำดับ อย่างไรก็ตามรายงานขั้นต้นอีก 4 randomised studies จาก National Cancer Institute ซึ่งเป็นการศึกษาจากอเมริกา สแกนดิเนเวีย และฝรั่งเศส ยังไม่พบความแตกต่างในอัตราการอยู่รอดระหว่างการรักษาด้วย HDCT + BMT และเคมีบำบัดมาตรฐาน³⁷

ยาตัวใหม่ ใน 10 ปี มานี้มีเคมีบำบัดและฮอร์โมนตัวใหม่ ๆ ที่ใช้ในการรักษามะเร็งเต้านม ดังในตารางที่ 9

ตารางที่ 9 เคมีบำบัดและฮอร์โมนตัวใหม่¹⁷

New Agents For Systemic Therapy in Women With Metastatic Breast Cancer*

Agent Stage of Clinical Development Response Rate (%)

Hormonal

Antiestrogens 19-54

Toremifene (Fareston) Commercially available

Raloxifene (Evista) Approved by the FDA for osteoporosis; in phase 3 trials

Idoxifene In phase 3 trials for metastatic breast cancer

Faslodex (ICI 182, 780) In phase 3 trials for metastatic breast cancer

- 31 -

ตารางที่ 9 (ต่อ)

New Agents For Systemic Therapy in Women With Metastatic Breast Cancer*

Agent Stage of Clinical Development Response Rate (%)

Aromatase inhibitors 12-39

Formestane Commercially available in Europe

Anastrozole (Arimidex) Commercially available; in phase 3 trials

Letrozole (Femara) Commercially available; in phase 3 trials

Vorozole In phase 3 trials for metastatic breast cancer

Exemestane In phase 3 trials for metastatic breast cancee

Cytotoxic

Anthrapyrazoles 18-63

Losoxantrone In phase 3 trials for metastatic breast cancer

Anthracyclines 18-33

Liposomal doxorubicin (D 99) In phase 3 trials for metastatic breast cancer

Purine analogues

Gemcitabine (Gemzar) Commercially svailable for pancreatic cancer, in

phase 3 trials for metastatic breast cancer

Taxanes 13-68

Docetaxel (Taxotere) Commercially available; in phase 3 trials as adjuvant

therapy and for metastatic breast cancer

Paclitaxel (Taxol) Commercially available; in phase 3 trials as adjuvant

therapy and for metastatic breast cancer

Thymidylate synthase inhibitors 20-36

Capecitabine Commercially available; in phase 3 trials for

Metastatic breast cancer

Raltitrexed (Tomudex) In phase 3 trials for metastatic breast cancer

UFT In phase 3 trials for metastatic breast cancer

Vinca alkaloids 18-52

Vioorelbine (Navelbine) Commercially available for lung cancer; in phase 3

Trials as adjuvant therapy and for metastatic breast cancer

* FDA denotes Food and Drug Administration, and UFT uracil-ftorafur.

- 32 -

Reference

Fey MF, Brunner KW, Sonntag RW, Prognostic factors in metastatic breast cancer. Cancer Clin Trials 1981; 4: 237-47.

Howell A, Defriend D, Robertson J, et al. Response to a specific antioestrogen (ICI 182780) in tamoxifen-resistant breast cancer. Lancer 1995; 345: 29.

Brooks S, Saunders D, Singhakowinta A, et al. Relation of tumor content of estrogen and progesterone receptors with response of patients to endocrine therapy. Cancer 1980; 46: 2775.

Dao T, Nemoto T, Steroid receptors and response to endocrine ablations in women with metastatic cancer of the breast. Cancer 1980; 46: 2779.

Bezwoda W, Esser J, Dansey R, et al. The value of estrogen and progesterone receptor determinations in advanced breast cancer. Cancer 1991; 68: 867.

Leone B, Romero A, Radinovich M, et al. Stage IV breast cancer: clinical course and survival of patients with osseous versus extraossous metastases at intial diagnosis. Am J Clin Oncol 1988; 11: 618.

Brufman G. Prognostic factors affecting response to aminoglutehimide in advanced breast cancer. Anticancer Res 1993; 3: 1235.

Falkson G, Gelman R, Falkson C, et al. Factors predicing for response, time to treatment failure, and survival in women with metastatic breast cancer treated with DAVTH: a prospective Eastern Cooperative Oncology Group study. J Clin Oncol 1991; 9: 2153.

Degenshein G, Bloom N, Tobin E. The value of progesterone receptor assays in the mangement of advanced breast cancer. Cancer 1980; 46: 2789.

Wiede V, Osborne C, Fuqua S, et al. Tamoxifen resistance in breast cancer. CRC Crit Rev Oncol Hematol 1993; 14: 173.

Clarysse A. Hormone-induced tumor flare. Eur J Cancer Clin Oncol 1985; 21: 545.

Sunderland M, Osborne C. Tamoxifen in premenopausal patients with metastatic breast cancer: a review. J Clin Oncol 1991; 9: 1283.

Gregory E, Cohen S, Oines D, et al. Megestrol acetate therapy for advanced breast cancer. J Clin Oncol 1985; 3: 155.

Santen R, Worgul T, Samojlik E, et al. A randomized trial comparing surgical adrenalectomy with aminogluethimide plus hydrocortisone in women with advanced breast cnacer N Engl. J med 1981; 305: 545.

Ibrahim N, Buzdar A. Aromatase inhibitors: current status. Am J clin Oncol 1995; 18: 407.

- 33 -

Goldhirsch A. In: Textbook of medical oncology 1997.

Hortobagyi GN. Treatment of breast cancer. N Engl J Med 1998; 339: 974-983.

Hudis C, Seidman A, Crown J, et al. Phase II and pharmacologic study of docetaxel as initial chemotherapy for metastatic breast cancer. J clin Oncol 1996; 14: 58.

Seidman A, Hudis C, Norton L. Mermorial Sloan-Kettering Cancer Center experience with paclitaxel in the treatment of breast cancer: from advanced disease to adjuvant therapy. Semin Oncol 1995; 22: 108.

Holmes F. Update: the M.D. Anderson Cancer Center experience with paclitaxel in the management of breast carcinoma. Semin Oncol 1995; 22: 9.

Perry MC. The chemotherapy sourcebook. Baltimore: Williams & Wilkins, 1992.

Henderson IC, Hayes DF, Gelman R: Dose-response in the treatment of breast cancer: A critical review. J Clin Oncol 16: 1501-1515, 1988.

Kennealey GT, Boston B, Mitchell MS, et al. Combinatyion chemotherapy for advanced breast cancer: two regimens containing adriamycin. Cancer 1978; 42: 27.

Tranum BL, McDonald B, Thigpen T, et al. Adriamycin combinations in advnaced breast cancer. Cancer 1982; 49: 835.

Rainey JM, Jones SE, Salmon SE. Combination chemotherapy for advanced breast cancer utilizing vincristine, adriamycin, and cyclophosphamide (VAC). Cancer 1979; 43: 66.

Ahmann DL, Bisel HF, Eagan RT, et al. Controlled evaluation of adriamycin (NSC-123127) in patients with disseminated breast cancer. Cancer Chemotherapy Rep 1974; 58:877.

Hoogstraten B, George SL, Samal B, et al. Combination chemotherapy and adriamycin in patients with advanced breast cancer. Cancer 1976; 38: 13.

Taylor SG, Gelber RD. Experience of the Eastern Cooperative Oncology Group with doxorubicin as a single agent in patients with previously untreated breast cancer. Cancer Treat Rep 1982; 66: 1594.

Nemoto T, Horton J, Simon R, et al. Comparison of four-combination chemotherapy programs in metastatic breast cancer. Cancer 1982; 49: 1988.

Ransom DT, Neuberg D, Loprinzi CL, et al. A pilot study of trhee sequential chemotherapeutic regimens in metastatic breast cancer. Am J Clin Oncol 1991; 14: 45.

Kolaric K, Tomek R. Cis-platinum-based alternating non-crossresistant chemotherapy as a first-line treatment in metastatic breast cancer: a phase II study. Tumori 1990; 76: 742.

- 34 -

Henderson IC, Gelman R, Canellos GP, et al. Prolonged disease free survival in advanced breast cancer treated with “super-CMF” adriamycin: an altematiing regimen emplying high-dose methotrexate with citrovorum factor rescue. Cancer Treat Rep 1981; 65: 67.

Hortobagyi GN, Buzda AU, Bodey GP, et al. Hith-dose induction chemotherapy of metastatic breast cancer in protected environment: a prospective randomized study. J Clin Oncol 1987; 5: 178.

Tannock IF, Boyd NF, DeBoer G, et al. A randomized trial of two dose levels of cyclophophamide, methotrexate, and fluorouracil chemotherapy for patients with metastatic breast cancer. J Clin Oncol 1988; 6: 1377.

Myers SE, Williams SF. Role of high-dose chemotherapy and autologous stem cell support in treatment of breast cancer. Hermatol Oncol Clin North Am 1993; 7: 631.

Stewart HJ, Forrest AP, Everington D, McDonald CC, Dewqr JA, Hawkins RA, Prescott RJ, George WD: Randomised comparison of 5 years of adjuvant tamoxifen with continuious therapy for operable breast cancer. Br J Cancer 1996, 74: 297-299.

www.asco.org